Fabuła Fallouta 4 rozpoczyna się na przedmieściach amerykańskiego Bostonu, na kilka chwil przed tragicznym w skutkach wybuchem nuklearnym. Podczas krótkiego wstępu poznajemy rodzinę bohatera i kreujemy naszą postać (mężczyznę lub kobietę), dokonując zmian w wyglądzie zewnętrznym oraz przydzielamy punkty umiejętności.

Chwilę później następuje wspomniany wybuch, po którym nasz protagonista trafia do przeciwatomowego schronu nr 111. Akcja właściwa zaczyna się 200 lat później, kiedy kontrolowana przez nas postać wychodzi ze schronu na powierzchnię i rozpoczyna walkę o przetrwanie w nieprzyjaznym, postapokaliptycznym środowisku. Naszym głównym zadaniem jest odnalezienie pozostałych członków rodziny.