Defiance to internetowy shooter, bazujący na amerykańskim serialu telewizyjnym pod tym samym tytułem. Świat gry przedstawia nam poinwazyjne, futurystyczne USA. Obcy, którzy zaatakowali ziemię, przywieźli wraz ze sobą próbki DNA. Po częściowej integracji z Ziemią, najeźdźcy zmieszali swoje próbki z ziemską florą i fauną, tworząc tym samym potężne stworzenia. Gracz jest jednym ze zmutowanych ludzi żyjących w San Francisco, z czasem zaczyna rozwijać swoje nadnaturalne zdolności oraz opowiada się po którejś z nacji.