Call of Cthulhu to przygodowa gra akcji utrzymana w konwencji horroru (podobnie jak Undying czy Resident Evil). Fabuła gry toczy się w 1920 roku i oparta jest o świat Mitów Cthulhu, stworzony przez jednego z najsłynniejszych pisarzy grozy początku XX wieku – H.P. Lovecrafta. Wymyśleni przez niego „Wielcy Przedwieczni”, w tym tytułowy Cthulhu, przedostają się na Ziemię próbując nią zawładnąć. Wszystko zaczyna się niewinnie, gracze stają się prywatnym detektywem Jackiem Waltersem, ex-policjantem, który dostaje zlecenie odnalezienia zagonionej osoby w tajemniczej osadzie rybackiej - Innsmouth. Jednak już niedługo okazuje się, że nie jest to zwykłe dochodzenie. Jack odkrywa najciemniejsze sekrety Innsmouth i niedługo staje oko w oko z samymi „Przedwiecznymi”. W walce z tymi istotami posłuży się nie tylko inteligencją, lecz także szeregiem broni, jak: rewolwer kaliber 45, karabin czy materiały wybuchowe.