Trzecia część kultowego tytułu RPG jest dziełem studia Bethesda, w odróżnieniu od poprzednich dwóch części autorstwa Black Isle. To nie koniec zmian - rewolucję widać szczególnie w grafice, gramy w pełnym 3D, z widokiem zza pleców lub z oczu bohatera.

Ciekawy jest proces tworzenia własnego bohatera - towarzyszymy mu od narodzin, razem z nim zdobywamy pierwsze umiejętności, dostajemy pierwszy pistolet na kulki i Pip-Boya. Dopiero w wieku dziewiętnastu lat ruszamy główną ścieżką fabularną - opuszczamy Kryptę 101 i ruszamy na poszukiwania zaginionego ojca.

Choć zrezygnowano z turowego systemu walk, to za warstwę RPGową nadal odpowiada system S.P.E.C.I.A.L. Ciekawie wygląda też transfer dokładnego celowania do nie-turowego systemu walki - pomaga nam Vault-Tec Assisted Targeting System, który spowalnia upływ czasu dając nam czas na dokładne przymierzenie.